LA SINDROME DI USHER:
DOVE SIAMO OGGI?
18 settembre 2026
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù – Roma
Evento promosso con Usher Italia A.P.S.
RIassunto dell’evento scritto da Daria Russo, Mamma di Petra, Mamma di una bambina di 5 anni con Usher2 A.eautricedellibro
La luce di Petra. La sindrome di Usher 2A e il viaggio di una topolina coraggiosa
1. Il significato dell’evento
L’incontro ha riunito professionisti, ricercatori, rappresentanti delle associazioni e famiglie con l’obiettivo di offrire una fotografia aggiornata della sindrome di Usher. Il filo conduttore è stato il passaggio da una visione frammentata – udito da una parte, vista dall’altra – a un modello integrato, nel quale la persona viene seguita lungo l’intero arco di vita.
Accanto agli aggiornamenti scientifici sono emersi due temi trasversali. Il primo è la necessità di costruire dati condivisi e confrontabili: senza registri e misure standardizzate è difficile comprendere la storia naturale o progettare studi clinici efficaci. Il secondo è il peso umano della malattia rara, spesso rappresentato come un iceberg: gli indicatori clinici sono la parte visibile, mentre sotto la superficie si trovano impatto sulla vita quotidiana, salute psicologica, caregiver, aderenza ai trattamenti e conseguenze sociali ed economiche.
2. Reti europee, registri e partecipazione dei pazienti
ERN-EYE e la cooperazione europea
È stato presentato l’aggiornamento 2026 di ERN-EYE, la Rete Europea di Riferimento dedicata alle malattie oculari rare, coordinata dalla prof.ssa Hélène Dollfus dell’Ospedale Universitario di Strasburgo. ERN-EYE fa parte delle 24 reti tematiche europee create per collegare centri di elevata competenza e ridurre la frammentazione della presa in carico nelle malattie rare.
La rete non è soltanto un collegamento tra specialisti: include rappresentanti dei pazienti e stakeholder che portano nei gruppi di lavoro l’esperienza vissuta, fanno da ponte con le comunità nazionali e verificano che la prospettiva della persona sia presente nelle decisioni.
REDgistry, storia naturale e accesso alla ricerca
REDgistry è stato descritto come un archivio europeo centralizzato per le malattie oculari rare. L’obiettivo è raccogliere dati epidemiologici, diagnostici, terapeutici e di esito, facilitando studi di storia naturale, identificazione dei pazienti e preparazione dei trial. Un registro solido può accelerare la ricerca, migliorare l’accesso agli studi, far emergere persone ancora prive di diagnosi clinica o genetica completa e sostenere una migliore assistenza.
È stato inoltre richiamato lo studio internazionale UNI-RARE, guidato dalla Foundation Fighting Blindness: un progetto articolato in screening/registro e studio longitudinale di storia naturale, pensato per seguire circa 1.500 persone portatrici di varianti in oltre 300 geni associati a retinopatie ereditarie, incluse retinite pigmentosa e sindrome di Usher. Nelle slide veniva indicata la possibilità di arruolamento a Brescia tramite Usher Italia A.P.S.
Advocacy
La partecipazione dei pazienti è stata presentata come parte della scienza, non come elemento accessorio. L’advocacy contribuisce a definire priorità di ricerca, outcome significativi nella vita reale, materiali informativi accessibili e politiche sanitarie. Le attività ePAG includono consultazioni, revisione di documenti, comunicazione con le associazioni, sensibilizzazione e confronto con i gruppi scientifici di ERN-EYE.
3. Quadro clinico e diagnosi
La sindrome di Usher associa ipoacusia neurosensoriale e degenerazione retinica, ma non si presenta in modo identico in tutte le persone. I diversi tipi clinici mostrano profili audiometrici e traiettorie differenti. Le slide hanno richiamato, in termini generali, un’ipoacusia più severa nell’Usher tipo 1, una perdita uditiva tipicamente moderata-grave ma variabile nel tipo 2 e un andamento spesso progressivo nel tipo 3. Il dato audiometrico, da solo, non sostituisce la diagnosi genetica e la valutazione complessiva.
In età pediatrica il quadro può essere inizialmente sfumato: il bambino può avere buone competenze funzionali e non riferire difficoltà visive. Per questo sono importanti anamnesi, esame oftalmologico, OCT, autofluorescenza, elettrofisiologia quando indicata, valutazione del campo visivo, adattamento al buio, test audiologici e analisi genetica, scelti in base all’età e alla collaborazione possibile.
4. Nuovi strumenti per misurare la funzione retinica
Una parte rilevante dell’incontro è stata dedicata a misure più sensibili e selettive rispetto ai test tradizionali. L’obiettivo è distinguere il contributo dei diversi strati retinici e delle diverse popolazioni cellulari, individuando biomarcatori utili sia nella pratica clinica sia nei trial.
Metodo |
Che cosa valuta |
Possibile utilità |
|---|---|---|
Perimetria adattata al buio a due colori (2cDAP) |
Confronta la sensibilità mediata da bastoncelli e coni dopo adattamento al buio, usando stimoli di diversa lunghezza d’onda. |
Rilevare deficit non evidenziati dalla perimetria fotopica e mappare la funzione residua dei bastoncelli. |
Perimetria in realtà virtuale |
Valutazione portatile del campo visivo, con protocolli modulabili. |
Aumentare accessibilità e ripetibilità, soprattutto in contesti pediatrici o multicentrici. |
Perimetria ‘layer-by-layer’ |
Usa fenomeni di sommazione spaziale e temporale per esplorare indirettamente il contributo della retina interna. |
Integrare struttura e funzione e individuare nuovi endpoint. |
Pupillometria cromatica |
Registra la risposta pupillare a stimoli di colori e intensità differenti. |
Ottenere una misura relativamente oggettiva delle vie retiniche, utile quando la collaborazione ai test psicofisici è limitata. |
OCT, VEP ed elettrofisiologia |
Struttura degli strati retinici e risposte funzionali lungo la via visiva. |
Correlare perdita cellulare, funzione e possibile risposta a futuri trattamenti. |
5. Cosa è emerso sulla retina nell’Usher 2
Il gruppo del Policlinico Gemelli ha presentato un’analisi retrospettiva basata sul follow-up a lungo termine di 47 pazienti con sindrome di Usher tipo 2. Le slide hanno indicato alterazioni sia della retina esterna sia di quella interna, con assottigliamento dello strato nucleare esterno e dello strato delle cellule ganglionari. È stata descritta una correlazione positiva tra spessore/volume dello strato ganglionare e risposte ai potenziali evocati visivi.
Il messaggio non era che la malattia nasca nella retina interna: il processo parte principalmente dai fotorecettori della retina esterna. Tuttavia, nel tempo può coinvolgere anche circuiti interni. Questo aspetto è importante perché molte terapie mirano a preservare o ripristinare i fotorecettori; conoscere lo stato degli strati interni potrebbe aiutare a selezionare i candidati e prevedere il potenziale recupero funzionale.
6. Focus genetico: USH2A
USH2A è il gene più frequentemente coinvolto nella sindrome di Usher tipo 2. È un gene molto grande, composto da 72 esoni: questa caratteristica rappresenta un ostacolo tecnico, perché la sequenza completa non entra nei comuni vettori AAV utilizzati per la classica terapia di sostituzione genica.
Tra le varianti richiamate figuravano c.2299delG (p.Glu767Serfs*21) e c.2276G>T (p.Cys759Phe), entrambe nell’esone 13 e frequenti nelle popolazioni europee e statunitensi. È stata citata anche c.2802T>G (p.Cys934Trp), più frequente in alcune popolazioni asiatiche. La relazione tra variante e manifestazione clinica non è sempre lineare: la stessa area del gene può essere associata a Usher 2A o a retinite pigmentosa non sindromica, in funzione della combinazione allelica e di altri fattori.
| Perché il referto genetico completo conta Non basta sapere che il gene è USH2A: per valutare studi o terapie mirate occorre conoscere entrambe le varianti, la loro classificazione, la fase (in trans, quando dimostrabile), gli esoni interessati e l’eventuale aggiornamento della letteratura. |
7. Panorama terapeutico presentato
Gli interventi sono stati organizzati in tre grandi finalità: preservare i fotorecettori ancora presenti, ripristinare la sensibilità alla luce utilizzando cellule retiniche interne sopravvissute, oppure sostituire cellule perdute. La scelta dipenderà dal gene, dalla fase di malattia e dalla quantità di tessuto ancora vitale.
7.1 Preservare i fotorecettori
- NAC e NACA: strategie antiossidanti pensate per contrastare lo stress ossidativo che può contribuire alla morte secondaria dei coni dopo la perdita dei bastoncelli. NAC aumenta la disponibilità di cisteina e la sintesi di glutatione; NACA è una forma più lipofila, studiata per una migliore penetrazione. Sono stati illustrati il trial NAC Attack e un programma NPI-001/NACA. Dosi e risultati delle slide appartengono ai protocolli di studio e non sono indicazioni al fai-da-te.
- OCU400 (Ocugen): terapia genica ‘modifier’, indipendente dal gene causativo, mirata a ristabilire l’omeostasi dei fotorecettori tramite NR2E3. La slide riportava uno studio di fase 3 pienamente arruolato e dati principali attesi nel 2027; i risultati precoci citati provenivano da numeri piccoli.
- SPVN06 (SparingVision): neuroprotezione trofica basata su RdCVF/RdCVFL, con l’obiettivo di sostenere metabolismo e difesa redox dei coni indipendentemente dal gene che ha causato la perdita dei bastoncelli. Il programma illustrato era ancora nelle fasi iniziali.
- jCell: cellule progenitrici retiniche somministrate per fornire sostegno trofico alle cellule residue, più che per sostituirle direttamente.
7.2 Ripristinare la sensibilità alla luce
Questi approcci sono pensati soprattutto per fasi avanzate, quando i fotorecettori sono molto ridotti ma le cellule della retina interna e la via visiva conservano una funzione sufficiente. Sono in genere indipendenti dal genotipo.
- Optogenetica: inserisce geni per proteine fotosensibili nelle cellule bipolari o ganglionari. Sono stati citati MCO-010, GS030, BS01 e RTx-015. Alcuni programmi prevedono dispositivi esterni o occhiali; altri mirano a funzionare senza device dedicati.
- MCO-010 (MOGENRY, Nanoscope): singola iniezione intravitreale AAV2 diretta alle cellule bipolari ON; nelle slide risultava in valutazione regolatoria FDA nel settembre 2026. I dati mostrati riguardavano un campione limitato e devono essere letti nel contesto dello studio.
- KIO-301 (Kiora): fotoswitch molecolare intravitreale che mira a rendere fotosensibili le cellule ganglionari in una retina degenerata, bypassando i fotorecettori. Sono stati presentati programmi ABACUS di fase iniziale.
7.3 Sostituire o sostenere cellule perdute
- OpCT-001: progenitori di fotorecettori derivati da cellule pluripotenti, somministrati nello spazio sottoretinico; studio iniziale in patologie primarie dei fotorecettori.
- DSP-3077: fogli retinici tridimensionali derivati da iPSC; il programma mostrato riguardava retinite pigmentosa non sindromica, non specificamente Usher.
- Le terapie cellulari sono promettenti ma devono ancora dimostrare integrazione, sicurezza, durata e beneficio funzionale significativo.
8. Terapie specifiche per USH2A
Ultevursen e oligonucleotidi antisenso
Ultevursen è un oligonucleotide antisenso di 21 nucleotidi progettato per persone con retinite pigmentosa associata a varianti bialleliche dell’esone 13 di USH2A. Gli ASO sono brevi filamenti sintetici che si legano all’RNA messaggero e modificano lo splicing o l’espressione proteica. In questo caso l’obiettivo è far ‘saltare’ l’esone difettoso durante la maturazione dell’RNA, favorendo la produzione di una proteina più funzionale.
La somministrazione illustrata era intravitreale e ripetuta. Le slide richiamavano designazioni regolatorie per malattia rara e studi clinici dedicati; l’approccio è però applicabile soltanto a specifiche varianti dell’esone 13, non a tutte le persone con USH2A.
Strategie di trasferimento per un gene molto grande
Poiché USH2A non entra in un singolo AAV, sono allo studio piattaforme a doppio vettore, mini-gene, ricomposizione della sequenza, editing e altre tecnologie. Le immagini finali dell’incontro richiamavano una nuova strategia ‘dual’ per USH2A e un quadro di ricerca prevalentemente preclinico. Il messaggio realistico è che la difficoltà tecnica è nota e viene affrontata con più soluzioni parallele, ma non è ancora superata in modo definitivo.
9. Riabilitazione visiva e presa in carico pediatrica
La riabilitazione è stata presentata come un processo dinamico e non come un intervento da iniziare soltanto quando la vista è gravemente compromessa. Nel bambino con Usher deve valorizzare sia il residuo visivo sia quello uditivo, adattandosi alla crescita e alla possibile evoluzione della funzione sensoriale.
| Area | Interventi | Specificità nella sindrome di Usher |
|---|---|---|
| Ottimizzazione della visione residua | Correzione refrattiva, ingrandimento, contrasto, illuminazione, filtri, caratteri e spaziatura accessibili. | Ogni ausilio va provato nella vita reale; un filtro non deve essere prescritto automaticamente. |
| Abilità visive | Ricerca visiva, scansione sistematica, localizzazione, uso del campo residuo, passaggi chiaro-scuro. | Inizialmente può essere prioritario usare la periferia residua; in seguito si lavora anche sul campo ristretto e sull’adattamento al buio. |
| Orientamento e mobilità | Valutazione della mobilità, tecniche di scansione, percorsi noti e nuovi, attraversamento, scale, ostacoli, bastone quando indicato. | Il bastone e gli ausili sono strumenti di sicurezza e autonomia, non il segno di un fallimento. |
| Comunicazione multimodale | Protesi o impianto quando indicati, logopedia, lingua dei segni, comunicazione aumentativa, segni tattili, Braille, screen reader e display Braille. | Il piano deve prevedere canali alternativi e non dipendere esclusivamente da udito o vista. |
| Scuola e partecipazione | Materiali digitali accessibili, posto funzionale, riduzione dell’abbagliamento, verbalizzazione, supporto specializzato, adattamento di sport e attività. | Le esigenze cambiano: il progetto educativo va rivalutato insieme a vista, udito, equilibrio e modalità comunicativa. |
| Supporto psicologico e familiare | Psicoeducazione, sostegno alla famiglia, autonomia, socialità, confronto con pari e transizioni scolastiche. | La diagnosi può incidere su identità e aspettative; le nuove strategie vanno presentate come ampliamento dell’autonomia, non come perdita di competenza. |
Principi operativi
- Individualizzazione: considerare età, livello cognitivo e comunicativo, residuo e campo visivo, contrasto, illuminazione, eventuale punto retinico preferenziale e grado di autonomia.
- Funzionalità: collegare gli esercizi a lettura, scrittura, gioco, riconoscimento di persone e oggetti, orientamento, scuola e mobilità.
- Progressività: passare da compiti semplici a complessi e da ambienti controllati a contesti ecologici reali.
- Continuità: rivalutare periodicamente obiettivi e ausili, perché il bambino cresce e le richieste ambientali cambiano.
Ausili e modifiche ambientali
Sono stati proposti illuminazione potenziata e direzionata, riduzione del glare, aumento del contrasto, lenti ottimizzate, torce ad alto flusso con fascio regolabile, visori notturni e sistemi digitali o di realtà aumentata ancora in evoluzione. Per mobilità e orientamento restano centrali il training specifico e gli ausili tiflotecnici.
La scelta di filtri fotoselettivi deve distinguere fotofobia, emeralopia, perdita del campo periferico e abbagliamento da basso contrasto. Queste condizioni possono coesistere, ma non hanno lo stesso obiettivo riabilitativo. La decisione va basata su sintomo, funzione e partecipazione: lettura, schermi, ricerca visiva, mobilità, passaggi luce-buio, scuola, gioco e sport.
| Messaggio conclusivo della riabilitazione La funzione visiva del bambino può modificarsi nel tempo. La riabilitazione deve anticipare, accompagnare e compensare il cambiamento: comprendere, adattare e sostenere permette di trasformare il cambiamento in possibilità. |
10. Comunicazione, mobilità e sviluppo
Le presentazioni sulla presa in carico hanno sottolineato che l’obiettivo non è scegliere astrattamente un unico canale comunicativo, ma garantire accesso stabile alla comunicazione. Un bambino con compromissione sensoriale combinata può beneficiare di più modalità nel tempo: linguaggio orale supportato dalla tecnologia uditiva, lingua dei segni, supporti visivi, segni tattili, Braille e strumenti digitali.
L’esposizione precoce e sistematica a un linguaggio accessibile sostiene sviluppo cognitivo, relazioni e apprendimento. Allo stesso modo, mobilità, equilibrio e sicurezza richiedono occasioni di movimento, adattamenti ambientali e progressiva autonomia, evitando sia la sottostimolazione sia la protezione eccessiva. Famiglia, scuola e specialisti devono condividere strategie e osservarne l’efficacia nella vita quotidiana.
11. Implicazioni pratiche per le famiglie
- Conservare il referto genetico completo e richiedere una rivalutazione periodica delle varianti, perché classificazioni e conoscenze possono cambiare.
- Affidarsi a un centro con competenze integrate o costruire una rete coordinata tra genetista, oculista esperto di distrofie retiniche, audiologo/otorino, riabilitatori e pediatra.
- Creare un punto di partenza documentato con esami appropriati all’età, senza sottoporre il bambino a test non utili o non interpretabili.
- Chiedere se esistono registri o studi di storia naturale pertinenti: partecipare non significa ricevere una terapia, ma può contribuire alla ricerca e facilitare future valutazioni di eleggibilità.
- Non iniziare integratori, NAC/NACA o altri prodotti sulla base delle sole slide: dosi da trial e prodotti commerciali non sono equivalenti e richiedono valutazione medica.
- Intervenire subito su ciò che oggi è modificabile: accesso uditivo, comunicazione, illuminazione, contrasto, sicurezza, scuola, movimento, autonomia e benessere psicologico.
- Preparare il futuro senza far vivere il bambino come se la perdita fosse già avvenuta: informazione e prevenzione devono ampliare la vita, non restringerla.
12. Cosa l’evento non permette ancora di concludere
- Non è stata presentata una cura già disponibile per tutte le persone con Usher o per tutti i bambini con USH2A.
- Un risultato positivo in fase 1/2, soprattutto in campioni piccoli, non dimostra automaticamente efficacia clinica definitiva.
- Le terapie specifiche dell’esone 13 non sono applicabili alle varianti localizzate in altri esoni.
- Le strategie gene-agnostiche possono ampliare l’accesso, ma dipendono comunque dallo stadio della malattia e dalla conservazione delle strutture retiniche bersaglio.
- La data prevista per un risultato o una domanda regolatoria può cambiare; lo stato di ogni programma va verificato su fonti ufficiali prima di prendere decisioni.
Conclusione
Il quadro emerso è complesso ma concretamente più ricco rispetto al passato. Non esiste una singola strada: la ricerca procede contemporaneamente su diagnosi, storia naturale, biomarcatori, protezione dei fotorecettori, RNA, terapia genica, optogenetica e cellule. Questa pluralità è particolarmente importante per USH2A, dove le dimensioni del gene rendono difficile l’approccio classico ma stanno stimolando soluzioni innovative.
Il messaggio più equilibrato per le famiglie è quindi duplice: evitare promesse premature, ma anche superare l’idea che non ci sia nulla da fare. Oggi si può fare molto per conoscere meglio la condizione, proteggere lo sviluppo, sostenere udito e visione residua, favorire autonomia e partecipazione, entrare in reti e registri e arrivare preparati alle opportunità future.
Glossario essenziale
| AAV | Virus adeno-associato usato come vettore per trasportare materiale genetico; ha una capacità di carico limitata. |
| ASO | Oligonucleotide antisenso: breve sequenza sintetica che si lega all’RNA per modificarne la lavorazione o l’espressione. |
| Biomarcatore | Misura biologica o funzionale utile per descrivere malattia, progressione o risposta a un trattamento. |
| Coni | Fotorecettori essenziali per visione diurna, colori e dettaglio centrale. |
| Bastoncelli | Fotorecettori molto sensibili, importanti per visione notturna e periferica. |
| Gene-agnostico | Approccio che mira a un meccanismo comune e non richiede una specifica variante genetica. |
| Storia naturale | Studio dell’evoluzione della condizione nel tempo senza trattamento sperimentale. |
| Terapia optogenetica | Strategia che rende fotosensibili cellule retiniche sopravvissute introducendo proteine attivate dalla luce. |
